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    • 集萃藥康·野生鼠——探索疾病新機制,藥物評價潛力股
    • 2022年04月16日來源:南方企業新聞網

    提要:實驗動物在人類疾病發生機制研究和治療藥物開發中承擔著重要角色,小鼠憑借與人類親緣關系近、遺傳背景清晰、體型小、繁殖周期快等優勢,成為了疾病機制研究與臨床前藥效評價的重要選擇。

    實驗動物在人類疾病發生機制研究和治療藥物開發中承擔著重要角色,小鼠憑借與人類親緣關系近、遺傳背景清晰、體型小、繁殖周期快等優勢,成為了疾病機制研究與臨床前藥效評價的重要選擇。

    目前,實驗室中廣泛使用的實驗小鼠主要是近交系。近交系小鼠遺傳背景清晰且相似,更容易把控實驗結果的一致性和可重復性,但難以滿足臨床研究中樣本的多樣性要求。那么,如何建立一種兼具近交系優勢和遺傳多樣性,更能體現人體藥物實驗響應情況的小鼠模型呢?

    實驗動物對藥物臨床測試的響應如何

    一款新藥的上市,通常會經過這樣一個流程,從前期研究、發現候選藥物、臨床前研究、臨床試驗、新藥申請,最終批準上市。根據美國藥品研究和制造商協會(PhRMA)的研究,實驗室研究人員每發現5000-10000種候選藥物,只有250種可以進入到臨床前研究階段,其中只有5種可以進入到后續的臨床試驗,最終只有1種能夠被美國食品藥品監督管理局(FDA)批準上市,意味著即使已經研發出候選藥物,這些藥物最終可以上市的概率最高只有0.02%。臨床試驗失敗率居高不下的原因有很多,其中臨床前動物模型藥效測試結果的準確性,其對臨床結果預測性的差異是成功率低的原因之一。

    數據來源:美國藥品研究和制造商協會

    另外,遺傳變異在藥物反應中也起著非常重要的作用。據估計,藥物反應中95%藥代動力學和藥效學變異性可以用遺傳學來解釋,影響藥代動力學和藥效學的遺傳變異也可能導致藥物不良反應(ADR)。而近交系小鼠經過多代的人工選擇和飼養,許多致病基因被選擇淘汰,缺乏遺傳多樣性,降低了藥理學和毒理學終點測量中的噪聲,可能面臨著缺失受遺傳特征影響的反應的風險[1-2]。

    因此,臨床前選擇一個合適的動物模型非常關鍵。攜帶遺傳多樣性的小鼠群體可用于幫助克服標準的非臨床和臨床研究的局限性,并模擬需要遺傳易感性因素的毒性反應[2]。

    引入野生鼠遺傳多樣性能否成為有效解決方案

    為解決現有近交系小鼠缺乏遺傳多樣性問題,一些科學家們開始了新的研究工作,從野外捕獲野生小鼠來開展基因功能研究。野生鼠自然群體中存在豐富的遺傳多樣性,包括單核苷酸多態性(SNP)、序列的缺失(deletion)和重復(duplication),多樣性遠遠超過我們實驗室常用的近交系小鼠,或將成為臨床前研究的更好模型,為臨床前藥物篩選提供更好的解決方案[3]。

    但野生小鼠由于來源的不穩定性、微生物風險和繁育困難度較大等問題,在具體開展研究工作時,材料難以保障。同時,由于基因背景的未知性以及繁育后基因的不穩定性,在研究某個特定性狀或某種疾病時,遺傳背景過于復雜,也極大增加了研究分析的難度。那么,如何克服這些難點,構建應用性更強同時又滿足遺傳多樣性要求的實驗小鼠呢?

    如何建立遺傳背景可控的具有野生鼠遺傳特征的品系

    構建染色體置換系(CSSs)將成為一個有效的方式。在先前的研究報導中,一些國外的科學家們構建了小鼠全基因組染色體置換品系,實驗小鼠近交系A/J、CAST/Ei、MSM/Ms、PWD/Ph等全基因組染色體被逐一引入受體品系C57BL/6J小鼠基因組中[4]。Singer等人在以A/J為供體,C57BL/6J為受體構建的22個小鼠置換系中,通過對53個性狀的調查,發現有150個數量性狀位點(QTL)影響血清甾醇、氨基酸水平、飲食誘導肥胖和焦慮。這些結果表明,CSSs極大地促進了A/J和C57BL/6J自交系中控制廣泛多樣性自然發生表型變異的基因的檢測和鑒定[5]。

    在先前研究的基礎上,可以某野生小鼠作為遺傳材料供體,通過不斷回交至另一個近交系小鼠,培育出僅有一條染色體與受體近交系不同的新的近交系。該方式將野生小鼠特定染色體引入遺傳背景清晰的實驗小鼠中,并將豐富多樣的野生小鼠的基因信息引入實驗,為復雜性狀相關基因的克隆分析帶來了便利,也為解析新的信號通路和疾病機制提供了新資源[6]。

    集萃藥康基于野生鼠和C57BL/6J構建的染色體置換系

    集萃藥康科研工作者與相關高校實驗室共同努力,在全國范圍采集了數百個野生小鼠個體,通過篩選和人工受精技術,建立了以C57BL/6J為受體的野生來源1號染色體置換系小鼠。通過體重、血糖、血生化、行為學等表型初篩我們發現了一些對相應疾病易感的小鼠品系,可應用于肥胖、高血脂、神經生物學等方面的研究。

    集萃藥康在眾多的1號染色體置換系小鼠中篩選到一個具有顯著代謝異常表型的品系——B6.YP1-Chr1(品系編號:D000750),并對該品系進行了一系列驗證。該品系小鼠8周齡后表現出嚴重的自發肥胖表型,并且胰島素和膽固醇水平顯著升高,伴有輕度糖耐量異常,更接近人類肥胖病程的發展。

    野生鼠1號8周齡后體重迅速上升,體脂比顯著高于對照B6J小鼠

    基于野生鼠的置換品系或將打開藥物研發新模式

    迄今為止,研究者們發現有超過400種不同的基因與超重或肥胖有關。我們常見的涉及肥胖的基因包括Lep、Lepr、Alms1、FTO等等,但這些基因在人當中發生突變的概率非常之低。而集萃藥康培育的染色體置換品系B6.YP1-Chr1引入了自然突變,適用性更強,可用于探索新的肥胖致病機制,同時引入野生鼠遺傳多樣性使得臨床前測試結果相較于普通近交系更能反應出藥物的潛在反應。此外,集萃藥康也在為開發更多、更優質、更滿足臨床前需求的模型而努力。

    參考文獻:

    1.Aamir Zuberi and Cathleen Lutz. Mouse Models for Drug Discovery. Can New Tools and Technology Improve Translational Power. ILAR Journal, 2016, Vol. 57, No. 2, 178-185.

    2.Merrie Mosedale. Mouse Population-Based Approaches to Investigate Adverse Drug Reactions. Drug Metab Dispos. 2018. 46:1787–1795.

    3.Jean Louis Guénet 1, Fran?ois Bonhomme. Wild mice: an ever-increasing contribution to a popular mammalian model. Trends Genet. 2003 Jan;19(1):24-31.

    4.Sona Gregorová, Petr Divina, Radka Storchova, et al. Mouse consomic strains: Exploiting genetic divergence between Mus m. musculus and Mus m. domesticus subspecies. Genome Res. 2008 Mar;18(3):509-15.

    5.Singer, J.B, Hill, A.E, Burrage, L.C, et al. Genetic dissection of complex traits with chromosome substitution strains of mice. Science. 2004. 304: 445–448.

    6.Junhua Xiao, Yinming Liang, Kai Li, et al. A novel strategy for genetic dissection of complex traits: the population of specific chromosome substitution strains from laboratory and wild mice. Mamm Genome. 2010 Aug;21(7-8):370-6.



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    責任編輯:蔡媛媛
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